I rischi dell’uso di acido valproico in gravidanza

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Maria Font

 Premessa

L’acido valproico (valproato) è stato commercializzato nel 1970 per il trattamento dell’epilessia. Nel 1987 è stato autorizzato anche per il trattamento del disturbo bipolare. Dai primi anni 60 si sa che il suo impiego durante la gravidanza implica un rischio di malformazione congenita somatica più alto degli altri antiepilettici e che l’incidenza è del 11%.

Dagli anni 80, si sa che l’acido valproico utilizzato durante la gestazione produce ritardo dello sviluppo neurologico e cognitivo nei nascituri, spesso accompagnati da autismo con un’incidenza del 30-40%. Si stima che le vittime in Francia e Regno Unito siano alcune decine di migliaia. Non si conoscono i dati in Italia.

Malgrado questa evidente pericolosità, la conoscenza dell’ordine e della gravità di questi effetti è scarsa. Molte donne in gravidanza continuano ad assumere acido valproico per il trattamento dell’epilessia o per il disturbo bipolare, il che costituisce una indicazione di impiego di difficile comprensione visto che esistono valide alternative terapeutiche.

Obiettivo dell’articolo è quello d’illustrare dettagliatamente i rischi teratogeni dell’acido valproico e le misure di riduzione del rischio messe in atto dalle autorità regolatorie. La prima parte del testo è stata adattata dai contenuti del bollettino indipendente catalano Butlleti groc 2018 vol 31 n°1§ che ha documentato con molta accuratezza la cronistoria di questo rischio e suggerito quali misure dovrebbero implementare i sistemi sanitari per contrastarlo. Infine, il programma di prevenzione del rischio in gravidanza avviato recentemente dall’EMA è brevemente presentato e commentate alcune delle azioni proposte dai regolatori per l’accertamento dell’efficacia del programma e per la caratterizzazione delle malformazioni avvenute.

I rischi dell’acido valproico per l’embrione e per il feto

Dagli anni sessanta si sa che in figli di madri epilettiche il rischio di malformazione congenita è più alto rispetto a quello della popolazione generale. Nel 1979 erano già stati pubblicati 10 studi che mostravano un rischio di malformazione più elevato indotto dal valproato rispetto a quello causato da altri antiepilettici. Due metanalisi hanno concluso che tra i i farmaci anticonvulsivanti il valproato è quello che presenta una più elevata incidenza di malformazioni somatiche, pari al 10,73%1 ed al 10,93%2 rispettivamente mentre nelle donne sane è del 2,3%. Queste malformazioni sono spina bifida, dismorfia facciale, paleoclisi, labbro leporino, craneosinostosi, cardiopatie, atresie anorettali ed urogenitali (come ipospadie) e polidattilia.

Come informa il National Health Service (NHS) britannico3, oltre il rischio di malformazioni congenite, l’uso di acido valproico durante la gestazione aumenta anche il rischio di:

  • Minore capacità intellettiva
  • Abilità di linguaggio limitate (per parlare e comprendere)
  • Problemi di memoria
  • Disturbi dello spettro autistico
  • Ritardo nel camminare e nel parlare

Da quando si conoscono gli effetti gravi sul ritardo nello sviluppo?

Alla fine degli anni ottanta erano già stati descritti casi di ritardo nello sviluppo di bambini nati da madri trattate con acido valproico durante la gravidanza.

  1. 1987. In uno studio pubblicato come capitolo di un libro si descriveva una maggiore incidenza di disturbo cognitivo in bambini nati da madri che avevano assunto valproato rispetto a quelli nati da madri che avevano assunto altri antiepilettici4.
  2. In uno studio si osservò un rischio di problemi dello sviluppo neurologico 10 volte superiore nei figli di donne che avevano assunto valproato durante la gravidanza rispetto a quelli nati da madri che avevano assunto altri antiepilettici5.
  3. In una serie consecutiva di bambini con sindrome anticonvulsiva fetale e ritardo nello sviluppo, la maggioranza era stata esposta a valproato (81% di cui 60% in monoterapia) mentre solo il 7% era stato esposto a carbamazepina6.
  4. 2001. Di 594 figli di madri con epilessia assistite in un centro del Regno Unito, il 30% dei bambini le cui madri erano state trattate con valproato durante la gravidanza hanno avuto bisogno di supporto educativo speciale, rispetto al 3,2% di quelli, le cui madri erano state esposte a carbamazepina ed al 6,5% di quelle trattate con altri entiepilettici7. Gli autori riportavano che i rischi già conosciuti di spina bifida e altre malformazioni potevano essere la punta di un iceberg di maggiori dimensioni.

Sanofi ed EMA già conoscevano già questi rischi: i Periodic Safety Update Record (PSUR ) di quell’anno sul farmaco già documentavano casi di ritardo nello sviluppo e di autismo nei bambini esposti a valproato nel corso della gestazione8.

  1. 2009. Nello studio NEAD condotto su 309 figli di madri esposte a farmaci antiepilettici, nel quale i risultati erano stati aggiustati in base al quoziente intellettivo (QI) della madre, i bambini esposti a valproato mostravano un importante ritardo dello sviluppo cognitivo all’età di 3 anni (10 punti in meno), così come una prevalenza sensibilmente più elevata di QI inferiore a 80, rispetto a coetanei esposti ad altri antiepilettici9.
  2. In 198 figli di madri epilettiche, i bambini esposti a valproato hanno mostrato un rischio più elevato di ritardo nello sviluppo cognitivo10.
  3. In un registro del Regno Unito che ha osservato 210 figli di pazienti con epilessia da nove mesi a cinque anni di età, si è osservato un ritardo nello sviluppo nel 40% degli esposti a valproato, un ritardo del 20% degli esposti a carbamazepina e del 3% a lamotrigina rispetto al 4,5% nei non esposti11.

Altri studi indicano che i bambini di madri che hanno assunto valproato durante la gravidanza avevano una maggiore probabilità di ricevere una diagnosi di Sindrome da Deficit di Attenzione e Iperattività (TDAH)12,13.

  1. Una rivalutazione dei bambini partecipanti allo studio NEAD, all’età di 6 anni, ha confermato che l’esposizione prenatale a valproato riduce le capacità cognitive nei diversi domini, in particolare per quanto riguarda il linguaggio e la memoria e che l’effetto è dose-dipendente14. Inoltre, mentre si osserva una forte correlazione tra il QI del figlio e il QI della madre con gli altri farmaci, con il valproato questo non accade.

I dati sui rischi dell’esposizione a valproato durante l’allattamento sono scarsi.

 Le difficoltà del linguaggio e l’autismo si conoscevano già dai primi anni 2000

Come già anticipato, negli PSUR sul valproato del 2001 si descrivevano già casi di autismo.

  1. 2004. In uno studio multicentrico condotto nel Regno Unito, il 48% dei figli di madri trattate con valproato, rispetto al 23% dei figli di madri trattate con carbamazepina, aveva bisogno di supporti educativi speciali15. Quelli esposti a valproato, mostravano inoltre importanti difficoltà di linguaggio (vedi figura 1).

In uno studio prospettico finlandese si osservò una consistente riduzione del QI verbale nei figli di madri che avevano assunto valproato durante la gravidanza, 14 punti in meno rispetto a quello di figli nati da madri che avevano assunto carbamazepina16.

  1. 2005. Dal follow-up di 20 anni condotto su 260 figli di madri che avevano assunto farmaci antiepilettici risultò che l’esposizione al valproato era associata con maggiore frequenza all’ autismo. L’ 8,9% furono diagnosticati affetti da disturbo autistico o sindrome di Asperger17.
  2. 2011. In uno studio svolto in Australia, sono state rilevate frequenze elevate (16%-40%) di QI molto basso (<70) oppure al limite (70-79) nei soggetti esposti a valproato durante la gravidanza. L’esposizione a valproato mostrò effetti particolarmente marcati sulla comprensione verbale, la memoria delle procedure e la velocità di processamento18.
  3. 2013. In figli di madri che avevano assunti valproato in monoterapia (15% in politerapia) uno studio mostrò un’incidenza del 12% di problemi di sviluppo neurologico, rispetto ad un’incidenza dell’ 1,9% in quelli le cui madri avevano ricevuto altri antiepilettici. La diagnosi più frequente fu quella di disturbo dello spettro autistico, spesso accompagnata da aprassia19.

In uno studio prospettico condotto nella popolazione danese su circa 655.000 bambini nati fra il 1996 ed il 2006, 5.437 avevano ricevuto diagnosi di disturbi dello spettro autistico (2.067 di autismo). I 508 bambini nati da madri trattate con valproato durante la gravidanza presentavano una prevalenza del disturbo dello spettro autistico del 4,4% e di autismo del 2,5%, vale a dire 5,2 volte di più rispetto ai non esposti20.

  1. 2015. Un nuovo studio ha mostrato che i bambini con esposizione prenatale a dosi superiori ai 800 mg/die di valproato hanno un QI di 9,7 punti inferiore rispetto ai non esposti e hanno un bisogno di ricevere supporto educativo speciale 8 volte superiore. Quelli esposti a meno di 800 mg/die non hanno mostrato un QI inferiore anche se presentavano difficoltà di linguaggio e un bisogno 6 volte superiore di ricevere supporto educativo speciale 21.
  2. 2017. Una revisione sistematica e metanalisi di 29 studi di coorte che riguardavano 5.100 bambini ha concluso che il valproato, da solo o associato ad altri farmaci, è l’antiepilettico che presenta maggiori rischi di ritardo cognitivo, autismo e ritardo psicomotorio (apraxia)22.

 

 Figura 1. Distribuzione del QI verbale. Nel 2004 si sapeva già che l’acido valproico incide sui valori del coefficiente intellettivo verbale considerevolmente di più rispetto altri antiepilettici (Adab et al 2001).

Tuttavia il rischio era conosciuto da tempo

Gli studi pubblicati a partire del 2001 mostravano già un’elevata incidenza di ritardo nello sviluppo cognitivo e motorio in bambini di madri che avevano ricevuto valproato durante la gravidanza. Tuttavia, il valproato ha continuato ad essere prescritto a donne in gravidanza o in età fertile. L’agenzia britannica MHRA stima che nel regno Unito tra il 2010 e il 2012 il 10% degli utilizzatori di acido valproico fosse costituito da donne in età fertile23. In Francia si calcola che tra il 1967 e il 2014 circa 41.000 donne gravide abbiano ricevuto il farmaco con il risultato che 11.500 dei loro figli sono stati colpiti dagli effetti negativi. In definitiva quindi, negli ultimi anni in Europa decine di migliaia di donne gravide hanno ricevuto valproato. Inoltre, poiché l’incidenza di malformazioni somatiche (10%) e quella di problemi di sviluppo cognitivo e motorio (30-40%) sono elevate, si stima (come riportano APESAC e OACS) che il numero di affetti sarebbe dell’ordine delle decine di migliaia.

Una reazione tardiva, lenta e poco decisa

Pur essendoci studi solidi che segnalavano come tra il 30% ed il 40% dei bambini con esposizione prenatale a valproato soffra di ritardo mentale, disturbi dello spettro autistico e/o problemi di coordinamento motorio, né la ditta produttrice né le autorità regolatorie hanno preso misure.

L’EMA non ha affrontato il problema fino al 2014, in seguito alle pressioni di APESAC attraverso ANSM24 (vedi box)

A ottobre 2014, l’EMA25 e l’AEMPS26 raccomandarono di evitare il valproato in bambine e donne in età fertile o gravide e obbligarono a rinforzare l’informazione delle confezioni senza mettere in dubbio l’impiego dell’indicazione nel disturbo bipolare. Queste misure non hanno fermato l’uso del valproato in donne in gravidanza.

APESAC è anche riuscita a far sì che nel 2017 l’EMA effettuasse una revisione dell’efficacia delle misure proposte nel 2014 e sono anche riusciti a far applicare in tutte le confezioni il pittogramma di allerta sui rischi in gravidanza per le donne incinta.

Finalmente a febbraio 2018 l’EMA (e le Agenzie nazionali) hanno pubblicato un comunicato nel quale riconoscono la mancata efficacia delle misure adottate nel 2014 e hanno formulato raccomandazioni più incisive: il valproato non può essere usato in donne in età fertile a meno che non venga seguito uno speciale programma di prevenzione della gravidanza. Inoltre è controindicato nelle donne gravide ( in quelle con epilessia solamente quando non esista una alternativa terapeutica).

 

Box 1. Decine di migliaia di casi di malformazioni congenite e di ritardi nello sviluppo

 

Nel 2014 un report dell’EMA25 concludeva che:

• L’ incidenza di malformazioni somatiche con valproato in monoterapia era del 10,73% e

del 25% quando assunto in politerapia; queste incidenze sono considerevolmente più elevate rispetto ad altri antiepilettici.

• L’incidenza di ritardo dello sviluppo cognitivo, motorio e del linguaggio (parola e comprensione) e della memoria è del 30 -40%.

• L’esposizione prenatale a valproato, rispetto all’esposizione ad altri antiepilettici causa una riduzione di 7-10 punti test di QI.

• Il rischio di autismo è di cinque volte superiore rispetto gli altri antiepilettici.

• L’incidenza di TDAH è del 21,4% (minor numero di studi).

• Sanofi, nella propria banca-dati di farmacovigilanza, aveva registrato 699 casi di ritardo cognitivo o motorio, associato ad autismo e TDAH.

Non c’è traccia che tale informazione sia stata fornita ad EMA.

APESAC stima che in Francia tra 1967 e 2014, circa 41.000 donne incinta hanno assunto acido

valproico.

Tra i 28.800 nati vivi, 11.500 risultarono affetti da malformazioni, ritardo nello sviluppo neurologico e cognitivo, o da entrambi.

L’ OACS britannica calcola che nel Regno Unito ci siano stati 77.000 bambini affetti da malformazioni o da ritardo nello sviluppo, riconducibili all’acido valproico. I report dell’agenzia britannica e del Parlamento omettono di fornire il numero delle vittime24

 

 

 Che cosa potrebbero fare le Agenzie dei medicinali e le autorità sanitarie, che ancora non hanno fatto, per proteggere la salute pubblica?

Divulgare la nota del Comitato di Valutazione dei Rischi per la Farmacovigilanza (PRAC) dell’

Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) e correggere le omissioni della Nota Informativa di febbraio 2018.

Informare la popolazione, introducendo i pittogrammi di pericolo in gravidanza nelle confezioni di valproato.

Vietare la promozione professionale e la pubblicità sul valproato.

Revocare l’indicazione relativa al trattamento del disturbo bipolare

 Che cosa dovrebbero fare i sistemi sanitari?

In tempi rapidissimi, includere filtri e avvertimenti nei sistemi di prescrizione elettronica dei farmaci, in modo da arrestare il rinnovo automatico delle prescrizioni e impedire l’inizio del trattamento con acido valproico in donne in età fertile.

Informare i medici, in particolare quelli che hanno prescritto valproico a donne in età fertile, chiedendo loro di valutare la necessità del trattamento farmacologico oppure di considerare le alternative esistenti.

Ritirare dalle web istituzionali le linee guida (linee d’indirizzo, PDTA) sul trattamento del disturbo bipolare che includono acido valproico come possibile alternativa terapeutica.

Esaminare il consumo di acido valproico nelle donne in età fertile e donne in gravidanza per conoscerne la prevalenza, le indicazioni, durata del trattamento e dose prescritte.

Preparare materiale informativo per le donne in età fertile che, pur ricevendo acido valproico, perché sia consegnata a loro dal medico assieme alla prescrizione nei rari casi in cui il trattamento sia necessario.

Stimare il consumo di acido valproico nelle donne gravide, rilevare il numero di vittime, identificarle e stabilire dei meccanismi di compensazione dei danni.

Coordinare con i dirigenti del SSN delle diverse Regioni l’applicazione di misure per evitare la prescrizione di acido valproico nelle donne in età fertile (es: restrizione della prescrizione).

Richiedere a Sanofi il riconoscimento della responsabilità e la riparazione del danno in termini di pagamento delle compensazioni e altre misure di protezione delle vittime e delle loro famiglie.

 Il programma di prevenzione del rischio in gravidanza avviato dall’EMA1

Ad Agosto 2018 l’AIFA ha divulgato una Nota informativa importante concordata con l’Agenzia Europea per i Medicinali (EMA)26 relativa ai farmaci contenenti valproato e alle nuove restrizioni per l’uso ed Istituzione di un Programma di prevenzione delle gravidanze. Tale misure sono indirizzate a rafforzare le avvertenze e precauzioni d’impiego e delle misure di prevenzione dell’esposizione al valproato durante la gravidanza.

Elementi fondamentali di queste nuove misure sono:

  • Valproato non deve essere usato nelle bambine e nelle donne in età fertile a meno che altri trattamenti si siano dimostrati inefficaci o non tollerati.
  • I bambini esposti a valproato in utero hanno un maggiore rischio di presentare gravi disturbi dello sviluppo (fino al 30 – 40% dei casi) e malformazioni congenite (approssimativamente nel 10% dei casi).

Per la gravidanza e per le donne in età fertile si applicano le seguenti nuove controindicazioni:

o Nell’epilessia:

  • Valproato è controindicato in gravidanza, salvo il caso in cui non sia possibile un trattamento alternativo adeguato;
  • Valproato è controindicato nelle donne in età fertile, salvo il caso in cui vengano garantite le condizioni previste dal Programma di prevenzione delle gravidanze (di seguito descritto);

o Nel disturbo bipolare:

  • Valproato è controindicato in gravidanza;
  • Valproato è controindicato nelle donne in età fertile, salvo il caso in cui vengano garantite le condizioni previste dal Programma di prevenzione delle gravidanze (di seguito descritto);

Per le donne in età fertile in terapia con Valproato potrebbe rendersi necessaria una rivalutazione clinica del trattamento per stabilire se i requisiti del Programma di prevenzione della gravidanza siano soddisfatti;

Box 2 – Programma di prevenzione della gravidanza
–                 Valutare per ciascuna paziente la possibilità di una gravidanza coinvolgendola nell’esame delle specifiche condizioni individuali e adottando un processo decisionale informato

–                 Eseguire un test di gravidanza prima di iniziare il trattamento e durante il trattamento stesso

–                 Informare adeguatamente le pazienti sui rischi del trattamento con valproato (vedi Guida per la paziente)

–                 Spiegare la necessità di una contraccezione efficace per tutta la durata del trattamento

–                 Rivalutare il trattamento con uno specialista almeno una volta all’anno

–                 Introdurre un nuovo modulo di accettazione dei rischi che le pazienti e i medici prescrittori devono sottoscrivere ad ogni valutazione, per confermare che è stata fornita e compresa un’adeguata informazione (vedi modulo annuale di accettazione del rischio).

Il nuovo materiale educazione è composto da:

Ciascuno di questi materiali è disponibile nel sito dell’AIFA:

http://www.aifa.gov.it/content/aggiornamento-degli-strumenti-di-minimizzazione-del-rischio-correlato-all%E2%80%99uso-del-valproato-

Alle aziende che commercializzano il valproato è stato affidato il compito di sviluppare gli interventi per la gestione dei rischi.

Secondo quanto risulta nel comunicato EMA/AIFA27: “Le aziende che commercializzano il valproato devono effettuare ulteriori studi per caratterizzare la natura e l’entità dei rischi posti dal valproato e monitorare l’uso continuo del valproato e gli effetti a lungo termine delle gravidanze coinvolte. Ciò includerà sondaggi tra i professionisti sanitari e pazienti per valutare la portata e l’efficacia delle nuove misure e l’uso dei dati dei registri esistenti per caratterizzare ulteriormente le malformazioni, conosciute come sindrome da anticonvulsivanti fetali, nei bambini le cui madri hanno preso il valproato in gravidanza comparando con gli altri farmaci antiepilettici.

Sono compresi anche uno studio osservazionale retrospettivo per esaminare qualsiasi associazione tra esposizione al valproato negli uomini e il rischio di malformazioni e disturbi dello sviluppo tra cui l’autismo nella prole, e uno studio osservazionale per valutare e identificare la migliore pratica per interrompere il trattamento con valproato e passare ad un altro medicinale.

Inoltre, tutte le società che commercializzano tali medicinali dovranno disporre di un piano di gestione dei rischi che specifichi le misure adottate per garantire che essi siano usati nel modo più sicuro possibile”.

Sorprende che siano state affidate all’azienda produttrice, non solo “il monitoraggio del l’uso del farmaco in questa popolazione e gli effetti a lungo termine sulle gravidanze”, ma, soprattutto, “l’uso dei dati dei registri esistenti per caratterizzare ulteriormente le malformazioni nei bambini, le cui madri hanno preso il valproato in gravidanza”. Sarebbe stato più opportuno affidare questi compiti al SSN.

Glossario:

ANSM: Agenzia regolatoria francese

APESAC: Association d’Aide aux Parents d’Enfants souffrant du Syndrome de l’Anti-Convulsivant. Associazione di genitori di bambini con sindrome di anticonvulsivante (Francia). https://www.apesac.org/

EMA: Agenzia Europea dei Medicinali

MHRA: agenzia britannica dei medicinali

OACS: Organisation for Anti-Convulsant Syndrome (UK). https://www.oacscharity.org/

TDAH: Disturbo di deficit dell’attenzione e iperattività

  • : Butlleti groc: https://www.icf.uab.cat/assets/pdf/productes/bg/es/bg311.18e.pdf

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  25. EMA. 21 novembre 2014.

26.Nota Informativa importante su farmaci contenenti valproato. http://www.aifa.gov.it/sites/default/files/Valproato_DHPC_08.08.2018.pdf

  1. New mwasures to avoid valproate exposure in pregnancy endorsed. 31/05/2018. EMA/375438/2018.

 

 

 

 

 

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